云南中医药大学研究生，云南中医药大学研究生录取名单
2022年8月31日，Frontiers in Medicine (IF=5.058)在线发表了云南中医药大学李兆福教授、秦冬冬研究员团队题为“Third Dose of Anti-SARS-CoV-2 Inactivated Vaccine for Patients with RA: Focusing on Immunogenicity and Effects of RA Drugs”的研究论文。该论文首次分析新冠灭活疫苗加强针对类风湿关节炎(RA)患者的疗效和安全性，并探索RA治疗药物对疫苗免疫原性的影响。
资讯来源： Third Dose of Anti-SARS-CoV-2 Inactivated Vaccine for Patients with RA: Focusing on Immunogenicity and Effects of RA Drugs, doi: 10.3389/fmed.2022.978272.
目前，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已发展为全球大流行，对医疗卫生体系提出了巨大挑战。SARS-CoV-2病原体迅速传播到中国和其他国家的大部分地区，引起了全球关注。研究表明，接种疫苗可能是最有效的预防策略。本课题组前期研究已证实，接受了两针灭活疫苗的类风湿关节炎(RA)患者和健康对照者(HC)之间的中和抗体水平存在显著差异。然而，尚不清楚RA患者和HC在接受第三针灭活疫苗诱导的SARS-CoV-2抗体反应中是否存在差异。本研究首次分析了第三针灭活疫苗对我国RA患者的疗效和安全性，并探索RA治疗药物对疫苗免疫原性的影响。
研究设计
本研究招募了222名RA患者和177名健康对照者(HC)，两组之间在年龄、性别以及第三次接种疫苗至取样之间的间隔时间方面均无显著差异 (p > 0.05)，具体实验流程见图1。
图 1 本研究的实验流程图
主要研究结果
1.疫苗安全
第三针灭活SARS-CoV-2疫苗在RA患者中相对安全。RA患者与健康对照者的不良反应相当，没有报告严重的不良反应事件。RA患者和健康对照者在接种第三针灭活疫苗后，部分患者出现全身无力/疲劳、头痛、头晕和肌肉疼痛/肌痛等症状，但两组之间的不良反应无显著差异 (p > 0.05)。5名RA患者(2.25%)在接种疫苗后出现关节疼痛加重，但具体原因还有待进一步探讨。
2.中和抗体(NAb)滴度
与HC相比，接受三针疫苗的RA患者血清中NAb滴度显著低于HC组 (图2A，RA：25.20，IQR 15.27-41.47；HC：30.21，IQR 18.60-62.27；p = 0.008)。 RA患者的NAb阳性率为80.18%，HC组为90.4% (图2B，p = 0.005)。与HC组相比，接受bDMARDs、JAK抑制剂和泼尼松治疗的RA患者血清中NAb滴度显著降低 (图2C，所有p值 < 0.05)，但在接受csDMARDs治疗的RA患者中未发现明显变化 (图 2C, p = 0.996)。与使用csDMARDs治疗的RA患者相比，服用JAK抑制剂的患者NAb滴度显著降低 (图 2C，p = 0.027)。与HC相比，接受JAK抑制剂/泼尼松和中药联合治疗的RA患者NAb滴度没有显著变化，而接受JAK抑制剂和泼尼松单药治疗的RA患者NAb滴度显著低于HC (图2D， JAK 抑制剂：p = 0.006；泼尼松：p = 0.015)。此外，抗角蛋白抗体(AKA)阳性患者的NAb滴度显著低于HC (图 2E，p = 0.039)。当取样时间在疫苗接种后90天内，RA患者的NAb滴度显著低于HC组 (图 2F，p = 0.007)。当取样和疫苗接种之间的间隔时间超过90天时，两组之间的NAb滴度没有显著差异 (图 2F，p = 0.498)。此外，在HC组中，疫苗接种时间和取样时间之间的间隔 ≤ 90天的健康被试的NAb滴度和> 90天的健康被试的NAb滴度存在显著差异 (图 2F，p = 0.003)，见图2。
图 2 RA患者和健康对照者的抗SARS-CoV-2抗体反应
(A) RA患者(n=222)和HC(n=177)的NAb滴度。符号显示单个值，红线显示最大值，黑色水平条显示中位数。 使用Mann-Whitney U检验进行统计分析。(B) RA患者和HC的血清阳性率。使用χ²检验进行统计分析。(C) 免疫调节药物对NAb滴度的影响。RA患者根据所用药物分为四组，包括csDMARD (n=76)、bsDMAD (n=24)、JAK抑制剂 (n=24)和泼尼松 (n=46)。 (D) 中药对NAb滴度的影响。根据是否服用中药，图 2C中提到的每个RA组进一步分为中药组和非中药组。 (E) 与HC相比，抗角蛋白抗体阳性或阴性RA患者的NAb滴度。 (F) 不同间隔时间各组的NAb滴度比较。 *p < 0.05; **p < 0.01。
3.中和抗体滴度与实验室指标的相关性分析
Spearman相关性分析结果显示，HC组SARS-CoV-2中和抗体滴度与疫苗接种到取样间隔时间呈显著负相关。HC组中和抗体滴度与年龄无显著相关性。RA组SARS-CoV-2中和抗体滴度与年龄、病程、疫苗接种到取样的间隔时间无显著相关性。此外，RA相关实验室指标与中和抗体滴度之间也无显著相关性，包括RF-IgA、IgG、IgM；抗CCP抗体；血沉；C-RP；NEUT% 和 LYMPH%，见图3。
图 3 RA相关实验室指标与中和抗体滴度之间的相关性
注：(A) HC组间隔时间与NAb滴度之间的相关性。(B) HC组年龄和NAb滴度之间的相关性。 (C) 间隔时间与NAb滴度之间的相关性。 (D) RA组年龄和NAb滴度之间的相关性。 (E) RA组的疾病持续时间与NAb滴度之间的相关性。(F) RA组RF-IgA和NAb滴度之间的相关性。(G) RA组RF-IgG和NAb 滴度之间的相关性。(H) RA组RF-IgM和NAb滴度之间的相关性。(I) RA组抗CCP抗体与NAb滴度的相关性。(J) RA组ESR和NAb滴度之间的相关性。(K) RA组中C-RP和NAb滴度之间的相关性。(L) RA组NEUT%和NAb 滴度之间的相关性。(M) RA组LYMPH%和NAb滴度之间的相关性。
综上，RA患者对第三针新冠灭活疫苗的血清抗体反应弱于健康对照者。本研究将有助于评估RA患者对加强针灭活疫苗接种的有效性和安全性，并为调整疫苗接种策略提供进一步的参考。
该研究工作得到了国家自然科学基金(31960178, 82160923, 81960863, 82160901, 81960870)；国家中医药管理局国家中医(类风湿关节炎)临床研究基地建设项目(国中医药科技函[2018]131号)；重大疑难疾病中西医临床协作试点项目(国中医药办医政发[2018]3号)；云南省中医(风湿病)临床医学研究中心项目 (202102AA310006)；云南省王庆国专家工作站建设项目(202005AF150017)；云南省应用基础研究项目(2019FA007)，云南中医药大学高层次人才科研项目(2019YZG01)；云南省万人计划青年拔尖人才(YNWR-QNBJ2019-235)等基金的支持。
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